英文主站

搜索网站

Print

分子与“奇迹” 医学传说



作者:Gio Braidotti 博士

人们对“奇迹”有一种健康的渴求,无论这奇迹是出于虚构还是信仰。因此,凡是承诺具有更强疗效的新技术,总能让人们倍感兴奋并欣然接受。

以基因“奇迹”为例,科学发现,人类的各种特征受这些微小分子所控制。根据这一发现,科学界一直试图以 DNA 的作用为基础,建立一种新的医学。2000 年,在耗资 30 亿美元之后,科学家终于将每种人类基因分门别类,建成了一个可供搜索的数据库。

时任国际人类基因组测序协作组组长的弗朗西斯·科林斯预言,基因学将在 2010 年改变医学面貌。

不过,这一里程碑式的时刻已然过去,预想中新的疾病治疗方法却大多仍是空中楼阁。1989 年的诺贝尔医学奖得主哈罗德·瓦尔姆斯认为,事实证明,与其说基因学是一种医学方法,不如说它是一种科学方法。

分子生物学家现在承认,从分子水平上看,生命远比想象中的要复杂得多。不过,科学之所以充满魅力,原因就在于它从不停止寻找答案。一面是基因学理论描绘出的美好前景,一面是分子疗法迟迟无法取得实质性突破,全世界的科学家都在努力寻找二者之间缺失的一环,澳大利亚墨尔本蒙纳士大学中央临床学院的院长斯蒂芬·简教授也身处其中。

身为医学博士和分子学研究的后来者,简教授认为哈罗德·瓦尔姆斯的观点尽管准确,却未必公允。

他说:“在我看来,基因这样的分子就像是拼图玩具的一块块碎片,不了解怎样将它们拼凑在一起,就不可能取得进展。所以我觉得,要让全基因组分子方法充分发挥治疗潜力,实际上还为时尚早。”

简教授认为,通过基因学方法逐步改变医学疗法的梦想必将实现,只是不会像当初想象的那么快。

过去 10 年来,他发现了一张对人类皮肤健康至关重要的全面的细胞学联系网,即基因、生物化学信号通路和生长调节素。

这个拼凑好的“拼图玩具”为一系列疾病的药物研发开辟了新的道路,其中包括胚胎神经管缺陷(例如脊柱裂)、伤口愈合和一种常见的皮肤癌。药物已进入白鼠实验阶段,一系列疗法正在研发当中,其中包括一种防止这种癌症的防晒霜。

 

果蝇的帮助

在工作中,简教授借鉴了原本几乎不可能对医学有任何帮助的果蝇身上发生的一种惊人的进化现象。

早在科学界能够对基因进行可靠地克隆和排序以前,德国海德堡的遗传学家就开始对果蝇的基因组进行随机突变,以确定每处染色体损伤的位置。然后,他们再将变异的 DNA(基因型)与特定的异常(表现型)联系在一起。这项研究始于上世纪 70 年代,为Edward Lewis、Christiane Nüsslein-Volhard 和 Eric Wieschaus 这三位共同合作研究的科学家赢得了 1995 年的诺贝尔医学奖。

这项果蝇研究工作发现了控制生物体从一个单细胞开始发育的基因,包括实际躯体模式和特征,例如所形成肢体的数量和类型。这些基因非常关键,研究者可以对其进行操控并使其发生突变,从而形成一对额外的翅膀,或者将触角变为腿。

当时科学家推测,这些基因是进化的关键——它们在一个种群中呈现出多样性,并经过自然选择,产生新的躯体类型并最终产生新的物种。

结果却令许多科学家大感意外:在果蝇身上发现的这种基因,也在躯体全然不同的其他生物体内发现——先是老鼠,然后是人类。这些基因如此相似,可以在物种之间相互交换。这些基因的突变常常引起类似的异常,例如会造成果蝇、老鼠和人类这三个物种均无法形成眼睛。

似乎自然的选择过程保护了这些躯体模式基因,让它们历经 7.5 亿年的进化,仍能保持不变。

这个颇有争议的假设,促使了科学界对基因与生物体特征的关系进行了具有重要意义的重新评估。曾经认为每个物种产生于不同基因的看法已经过时。与之相反,基因逐渐被视为是交响乐团中的乐器。乐团演奏中重要的是乐器之间如何配合。因而基因也是一样,必须“表达出来”,才能产生影响。因此现在科学界认为,根据表达方式的不同,同样的基因可以分别演奏苍蝇、老鼠和人类的交响乐。

以这种方式发现的基因包括名为粒状头样(grainy head)的果蝇基因,这得名于原生基因突变后果蝇的头部变形。之前该基因一直未引起关注,直到简教授在老鼠和人类身上发现类似的基因,并将它们与一系列疾病联系在一起。

他说:“基因革命的时刻到来了。我的同事 Tomasz Wilanowski 博士只用了 30 分钟来查询基因库,就发现哺乳动物有三份套粒状头样基因,现在分别叫做粒状头样(Grhl)1、2 和 3。它们共同发挥的作用与果蝇基因相同,只是由于数量更多,额外功能也更复杂。”

就像是交响乐团不只有一把小提琴,而是三把。

后来对老鼠和人类的研究表明,Grhl3 是皮肤的主调控基因,具有促进伤口愈合、预防脱水、感染和皮肤癌的作用。它有助于引导胚胎中的神经板折叠,从而预防神经管缺陷。

 

包裹我们身体的皮肤

简教授对 Grhl3 异常着迷,并为之投入了大量精力进行研究,这就像一个基因学“开门器”,开启了通往未来进展的道路,例如研发防皮肤癌防晒霜。

经过序列分析,发现 Grhl3 能对一种与 DNA 结合的蛋白质进行编码。一经结合,它就能控制许多其他基因的表达,在此过程中,它会编织一张专门针对皮肤的相互关联的生化活动网络。

简教授发现,离开正常作用的 Grhl3 基因,皮肤内的整个生化网络将被破坏。对成年人来说,这会让皮肤更易发生一种皮肤癌——鳞状细胞癌(SCC)。Grhl3 的防癌作用是一个重大发现,但要将它应用于制药,却并非易事。

他说:“进行药品研制时,需要对数百万的微小分子进行筛选,找出能提高皮肤中 Grhl3 水平的分子。但是 Grhl3 是一种 DNA 结合因子,经过反复实验,制药公司发现这种分子极其难以筛选。”

因此,这是一个典型的基因发现的例子,其中具有巨大的医疗应用潜力,却无法取得期待的结果……直到简教授决定试试,看能否把“基因拼图”的复杂性化为一种优势。

在生物学中,一旦分子加入任何一个网络——例如皮肤中的 Grhl3 网络,并重新组成其他细胞网络,就必定会产生“复杂性”的问题。在不同的器官、发育阶段(从胚胎到成年)或者甚至是在不同疾病表现中,它们都会以这种方式扮演各式各样的角色。

因此,针对某种情景和物种而收集的分子信息可能对看似互不相干的研究具有参考价值。也就是说,要破解构成任何一个网络的分子特性,将是一项异常艰巨的任务。

简教授再次利用果蝇和哺乳动物的基因保持现象,解决了这个问题。

他根据一些受粒状头样基因控制的果蝇基因,推导出基因的 DNA 序列——只有是这种序列,才可能同样受哺乳动物中 Grhl3 的控制。然后,他利用这个序列在基因库中进行查询。

简教授发现,受 Grhl3 控制的是科学已经发现的那些突变后最常见的具有致癌作用的分子,(引发细胞突变的原因各有不同且情况复杂,目前仍在研究中)。就皮肤和 SCC 而言,关键在于 Grhl3 是否功能正常,或者还是发生突变并失去了对分子网络的控制。

所以,尽管 Grhl3 不具有直接治疗作用,但受它控制的基因却有此作用;鉴于目前已取得的癌症研究成果,制药公司已开始针对它们进行药物研发。

简教授表示:“就皮肤癌而言,这意味着针对其他癌症的临床试验药物,或许也能有效治疗 SCC。”

这一发现虽是意料之外,却表明通过这种横向方法,可能已经填补了基因学的巨大期望与新疗法之间的差距。

“这还表明,阻碍疗法进入试验阶段的几个常见障碍可能已经清除(在其他研究中),也许不出 5 年,SCC 患者就能从这项研究中受益。

“此外,现在我们掌握了药物研发公司向往已久的东西——基因特征(缺少 Grhl3 表达),通过它,就能识别出最有可能从此类治疗中获益的患者。”

对于全世界每年皮肤癌发病率最高的澳大利亚,这个发现尤为重要。这其中包括每年将近 50 万的新增 SCC 病例,而对于这种疾病,目前只能通过手术治疗。

抛开每种疾病的独特性不谈——目前正在研究 Grhl3 在其他疾病中扮演的角色,有些经验是广泛适用的。

简单来说,它凸显了一个道理:若能从进化、遗传和生物化学等更广泛的领域弄清楚最初的基因发现,结果将会具有重要的治疗价值。

“我想,对于单个基因发现,人们的期望或许是立刻将它应用于临床医学,”简教授表示:“其实实际情况比这复杂得多。基因学能为我们指明正确方向,但要真正弄清各种疾病背后的分子相互作用,还需要进行大量的研究。”

蒙纳士社交媒体

蒙纳士社交媒体

      

关注蒙纳士官方微信:MonashUniAus