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阿司匹林用量上升



作者:亚历桑德拉·罗金斯基

罗宾•伍兹博士依然记得2008年那个令她惊讶万分的时刻。当时她在蒙纳士大学的同事约翰•马克尼教授兴奋地打来电话,说由他领导并由他管理的临床研究获得了美国国家卫生研究院(National Institutes of Health,简称为NIH)5000万美元(4800万澳元)的资助。

这意味着,“阿司匹林对降低老年人意外发病概率的作用”试验项目(ASPirin In Reducing Events in the Elderly,简称为ASPREE)取得了重大进展,该实验原为在墨尔本进行的仅200人参加的前导性研究项目,如今一举成为与美国研究者合作的国际性项目,同时也成为美国国家老龄研究所(National Institute on Aging,隶属于NIH)有史以来资助过的规模最大的老龄人临床试验项目之一。

ASPREE项目旨在解答一个问题:超过70岁的人若每天服用小剂量的阿司匹林,是否能活得更健康,更长寿。马克尼教授是蒙纳士大学公共卫生与预防医学院(School of Public Health and Preventive Medicine)的院长兼流行病专家,早在规划此次研究时他就意识到,解答这个问题必须进行大规模的控制良好的临床试验。该项目由蒙纳士大学的研究团队与美国的伯曼预后与临床研究中心(Berman Center for Outcomes and Clinical Research)及澳大利亚的多家机构(包括塔斯马尼亚大学、澳大利亚国立大学和墨尔本大学)合作进行。在澳大利亚国家卫生与医学研究委员会(National Health and Medical Research Council)350万澳元的资助下,该项目的规模像雪球一样不断扩大。

伍兹博士等待这通电话已久,她知道,作为该项目的执行官,她将负责在澳大利亚招募大约15000名受试者,还要从美国明尼苏达州的分支项目中再招募4000人,这项准备工作将是一个巨大的挑战。此次研究的另一个独特之处在于,需要搜集社区内健康老龄人的数据,这开启了通过全科诊所开展临床试验的新方向。

ASPREE澳大利亚总部现设立于蒙纳士大学位于墨尔本阿尔弗雷德医院的一座大楼内。在伍兹博士的督导下,该项目从澳大利亚国内招聘了大约90名员工,并通过两辆“生物燃料巴士”行驶数百公里,采集受试者的血样和尿样。除评估阿司匹林的影响外,ASPREE还将通过每年搜集老年人身体、认知、医疗、生活方式等方面的指标数据,总结澳大利亚老年人生活现状的重要信息。

美国方面的研究项目由伯曼中心(隶属于明尼阿波利斯医学研究基金会,Minneapolis Medical Research Foundation)的理查德·格林姆教授领导,该项目在美国南部、中西部和东部的12个州均设有试验中心。美国研究员的主要研究对象是少数民族群体。

在澳大利亚四个州均设有接待处,其受试者每天服用阿司匹林或安慰剂。墨尔本接待处的墙上挂着一张维多利亚州地图,每个区域着色不同并标出各种信息,类似于危机控制中心墙上的地图。当然,各州需要的准备工作相差不多。

到2013年年中,当历时三年的澳大利亚地区招募活动结束时,ASPREE将为大约15000名受试者发放阿司匹林和安慰剂,每三个月拨打15000次回访电话,邮寄15000封时事通讯,并安排每位受试者每年做一次体检。搜集的数据需要进行保存、核对和交叉核对。 由于是双盲试验,没人知道哪些病人是服用安慰剂,哪些病人每天服用100毫克的阿司匹林,两种药物均由拜耳制药公司提供。

时间非常紧张,生物燃料巴士采集的血样必须在四个小时内完成处理,以满足为确保最高质量的生物成分而制定的严格规范。

在整个过程中,伍兹博士和她的团队必须表达百般热情和感谢,以取得受试者所在社区的配合。尤其是2009年招募的受试者,从2009年到2016年试验结束的七年之间,他们每天都需要服药。“受试者并不是因为需要治疗才参加我们的实验,”伍兹博士说,“他们是为了更多人的福祉,热心为医学研究做贡献。”

ASPREE澳大利亚项目的首席研究员马克尼教授曾参加过数次重大的心血管疾病试验,其中包括有6000人参加的澳大利亚全国血压研究,但迄今为止,他还没有参加过像ASPREE一样涉及所有老年人的研究,即阿司匹林能否在不产生心理或生理疾病的前提下延长寿命。

“这是第一例以老年人为研究对象,旨在探索药物能否延长健康人寿命的实验。”马克尼教授说。

到目前为止,阿司匹林一直被视为一把双刃剑:一方面,它能稀释血液,防止血栓,从而降低心脏病发作的概率,另一方面,它又会增加出血的风险。“始终没有一种好方法能同时避免这些风险。”马克尼教授说,“如果阿司匹林不能延长健康生存的时间,又何必费事服用?”

为了深入了解生活品质问题,ASPREE进一步对受试者生活状况进行一项研究——他们和谁一起生活,行动能力如何,生活中有哪些娱乐,与家人朋友的来往频率等。

一个少有研究的群体

蒙纳士大学心血管流行病专家兼ASPREE指导委员会成员的安德鲁·托金教授称,这次研究的对象是长期排除在临床试验之外的老年人,虽然他们是增长速度最快的人群。“我们选择的研究对象通常最有可能患上他们想预防或改善的疾病,同时不大可能患上其他疾病。损害老年人健康的因素较多,有可能使研究结果的解读产生偏差。”

托金教授说,在最近一次对阿司匹林试验的荟萃分析中,受试者的平均年龄为57岁。女性常常被排除在外,因为她们罹患心血管疾病的年龄比男性晚10年。

伍兹博士说,ASPREE的受试者均为70至90多岁的老年人,他们的日常活动常常活跃得出人意料。有些人从未有过每天服用药物的经历,而且与一般人的观念恰恰相反,大多数人生活非常忙碌,以至于研究员经常无法拨通他们的电话。

除了接受社会调查外,受试者还可以选择加入ASPREE生物银行,该银行用于储存健康受试者的血样和尿样。在研究过程中,一些人会患上常见疾病,例如帕金森综合症或结肠癌。这时生物银行中的受试者样本就成为宝贵的资源,研究者可以从中寻找疾病首次发作时的生物学标记或预测因素。

此外,ASPREE项目也会保留受试者的视网膜扫描图,将来可以用于研究黄斑变性及其他眼科疾病。在另外一项子研究项目中,350名受试者将自愿接受脑部核磁共振检查,以了解与打鼾相关的那部分脑部结构,并评估阿司匹林是否有助于治疗阻塞性睡眠呼吸暂停等疾病。

ASPREE还将研究一个常被国际研究忽略的群体:农村和偏远地区的居民。ASPREE偏远地区研究点设在维多利亚州的偏远城市,包括巴拉瑞特、本迪戈、吉朗、谢伯顿、特拉拉尔根、瓦南布尔和瓦东加,这些城市都是招募工作发展最迅速的地区,当地社区对研究给予了热心支持。

这些中心是由维多利亚州癌症研究所出资设立,它们创造了新的工作和培训机会,与当地的医疗服务机构建立了合作关系,并为未来的研究奠定了基础。

ASPREE项目招募活动的迅速进展得益于1,000多位全科医生的帮助,他们作为该项目的合作研究员,向符合条件的潜在患者推荐该项目。托金教授称,这种招募模式为临床试验开启了至关重要的新方向。

“我认为,将来会有越来越多的研究是在社区进行。”他说,“就慢性疾病的预防,尤其是心血管疾病的预防而言,我认为会有越来越多的预防工作将在全科诊所完成,而不是通过医院来进行。”

天然草药的历史

阿司匹林这种药物原为一种天然物质,最常见于柳树皮和其他植物,据说数千年来,人们一直用它来止痛和退烧。在《阿司匹林:神奇药物的奇妙故事》一书中,作者Diarmuid Jeffreys提到古希腊医生希波克拉底(Hippocrates)建议用柳树皮来退烧和缓解分娩时的疼痛。

到了近现代,这种药物的再度兴起经历了一个过程。首先是18世纪50年代英国牛津郡的爱德华·斯通教士的个人研究,他在家乡奇平诺顿用研碎的柳树皮治疗发烧患者,并记录了退烧效果。

大约70年后,化学家从柳树中成功提取出水杨苷晶体,再从晶体中提炼出一种强酸——水杨酸。但这种物质有一大问题:会刺激胃和咽喉。

1874年,苏格兰敦提市的托马斯·约翰·麦克拉根医生改用类似于ASPREE项目采用的方法,完成了人类历史上第一例水杨苷临床试验,并且大获成功。

接下来的二十年中,化学家不断用水杨酸盐进行退烧实验,包括弗里德里希·拜耳——一家以生产鲜艳染色剂发家的德国公司的科学家所做的实验。1890年,拜耳的科学家找到一种方法,合成刺激性没那么强的乙酰水杨酸(ASA)。ASA很快被包装更名为阿司匹林,于1899年上市销售并大受欢迎。

到了上世纪60年代,人们首次发现这种药具有抗凝血作用,因而可以预防心血管疾病。1971年,约翰·欧布莱恩和彼得·埃尔伍德两位医生开展了一次双盲临床试验,以了解阿司匹林对于有过一次心脏病发病史男性的预防作用。此后人们就此问题做过无数次实验,一些实验的结论是该药物其实有害。但到了1980年,一种新的荟萃分析方法证明,阿司匹林的确有助于预防心脏病二次发作,从而推翻了上述试验的结论。

到了现在,阿司匹林已成为最常用的药物之一,但在大众心目中,没有一种药物像它一样,是一种来自柳树皮的灵丹妙药。

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