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科学之网帮助发现致命元凶



作者:Karin Derkley

二十世纪 50 年代针对大量新生羔羊的出生缺陷所展开的调查,为破解致命性癌症在接受化疗后为何复发提供了有用的线索。

一个是在治疗后看似销声匿迹,而一旦复发却成为致命元凶的肺癌;一个是具有先天性畸形的新生羔羊,一个是罕见的儿童脑癌。这几者之间看似并没有什么共同之处,然而却存在着令人意想不到的关联。对于每年数以万计的被确诊为小细胞肺癌的患者而言,这种只有在微观层面才能观察到的关联可能意味着新的希望。

在澳大利亚,肺癌是癌症致死病例中最常见的一种原因,而小细胞肺癌占所有肺癌患者的 15% 至 20%,是最致命的一种肺癌形式。这种癌症在初期对化疗十分敏感,但大多数患者几乎毫无例外地在 12 个月内出现复发;而在这一阶段,这种癌症会对各种形式的治疗产生彻底的耐受性。

蒙纳士医学研究院(MIMR)的研究科学家尼尔·沃特金斯(Neil Watkins)教授在过去 15 年的时间里,一直试图破解这种原本可能治愈的癌症是如何从少数几个避开化疗的细胞最终演变为癌症复发的个中原因。他的突破在于将在过去半个多世纪以来普遍被人们认为毫无关联的科学发现勾划成了一张神奇的科学之网。敏锐的研究观察、有效的科学合作,再加上几分运气,使沃特金斯教授最终发现导致绵羊出现胚胎缺陷的同一分子抑制剂还可用于抑制癌细胞的生长。

1998 至 2009 年期间,在美国约翰·霍普金斯大学(Johns Hopkins University)悉尼金梅尔综合癌症中心(The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center)从事研究工作的沃特金斯教授对通常控制胚胎发育阶段干细胞生长的信号是否会在这种癌症的复发过程发挥重要作用提出了疑问。

沃特金斯教授的第一个线索源自于他与约翰·霍普金斯大学的一支国际知名科学家团队展开的合作,当时的研究课题是关于一种高度专业化的生长信号,即所谓的“刺猬蛋白”信号通路。之所以得名“刺猬蛋白”,是由于一种并不起眼的果蝇因出现突变而导致果蝇胚胎表面覆盖着一层细小的刚毛,看起来形如刺猬。在整个动物王国中,包括人类,刺猬蛋白信号传导决定了早期胚胎阶段中各细胞的命运,它为细胞提供所需的信息,以确保胚胎正常发育。

在大脑的发育过程中,这些信号对于一种重要的神经元子集的生长具有显著的作用,他们可能增加一种罕见的儿童脑肿瘤的发病率,即髓母细胞瘤( medulloblastoma)。激活刺猬蛋白信号转导的突变会阻止未成熟的脑细胞“长大”从而形成肿瘤,这一过程被称为分化过程。相反,沃特金斯教授认为,癌细胞的选择性生长信号通常局限于胚胎细胞,其会让这些细胞无节制地生长。“在婴幼儿期,刺猬蛋白信号传导在大脑的这一部分通常表现为失活状态,”他解释道,“而激活这一信号的突变会使癌细胞模仿胚胎中的生长情况。”

新生羔羊对刺猬蛋白信号通路的启示

一项毫无关联的观察使得一种能够阻断髓母细胞瘤中刺猬蛋白信号转导的药物得以问世。

二十世纪 50 年代,生长于高海拔地区的母羊突然大量产下存在异常的先天性缺陷的羔羊,这一情况令美国农业部(Department of Agriculture)困惑不解。这种缺陷被称为“独眼畸形”,其特点表现为只有一只长在中间的眼睛,其因希腊神话中的独眼巨人(Cyclops)而得名。几十年后,专门致力于刺猬蛋白信号通路研究的知名生物学家菲利普·比奇(Philip Beachy)教授及其领导的霍普金斯大学研究小组意识到,阻断动物模型中的刺猬蛋白信号通路会导致同一种先天缺陷。

通过生物检测工作,比奇教授的研究小组证实了在一种生长在美国西部山区为羊群所食用的鸢尾植物中含有一种天然形成的化合物,这种化合物对于刺猬蛋白信号传导具有有效的抑制作用。此外,他们还发现,这种被称为“环巴胺”的化合物能够遏制髓母细胞瘤细胞在激活的刺猬蛋白信号传导中的生长。

“我很庆幸能与比奇教授的研究小组共事,并发现了这一现象,”沃特金斯教授说道,“真正令我吃惊的是,环巴胺并不会像化疗一样杀死髓母细胞瘤细胞,而是减缓其生长速度,并使其分化”。

这些髓母细胞瘤细胞不再继续生长,而是开始像正常细胞一样工作。

在这一发现以后,多家制药公司先后研发出了多种新型的刺猬蛋白信号转导抑制剂,并在早期临床试验中对髓母细胞瘤表现出了良好的治疗效果。

那么,小细胞肺癌的情况又如何呢?小细胞肺癌与髓母细胞瘤有很多相似之处,但沃特金斯教授的研究小组并没有找到刺猬蛋白信号通路中的突变证据。不过,其研究发现,尽管刺猬蛋白抑制剂对于已有的小细胞肿瘤影响不大,却能极为有效地阻止从单个细胞的生长演变到肿瘤的复发。这表明刺猬蛋白信号转导对于单个细胞的生长具有重要的作用。由于这种类型的生长能力通常局限于干细胞,因此也就表明,小细胞肺癌已经通过激活刺猬蛋白信号通路具备了这一关键特性。

在小细胞肺癌中,刺猬蛋白信号转导所起到的作用“并不是维持生长,而是允许肿瘤像干细胞一样再生。”这一发现令沃特金斯教授信心倍增。

这个被称之为“癌症干细胞假说”的想法引起了极大的争议。然而,通过与斯坦福大学(Stanford)及约翰·霍普金斯大学的合作,沃特金斯教授的研究小组最近在《自然医学》(Nature Medicine)杂志上发表的一篇文章,标志着人们对刺猬蛋白信号转导在小细胞肺癌及对化疗具有较高敏感性的其他肿瘤中起到的重要性方面的认识取得了重大进展。可以说这是该国际合作项目在为期五年多的研究中取得的最大成果。

“通过转基因小鼠和人类小细胞肺癌细胞的组合,我们得以证明,少数逃脱化疗的肿瘤细胞再生为肿瘤时,其对刺猬蛋白信号传导的依赖性是极高的。”沃特金斯教授解释道。

这一发现提出了一个理论,或者说是一个希望,即:阻断刺猬蛋白信号传导有助于抑制化疗后肿瘤再生。

走出实验室

蒙纳士大学医疗肿瘤学家、癌症研究人员维诺德·甘尤(Vinod Ganju)博士对沃特金斯教授的研究结果表示支持。他指出,在其临床工作中,肺癌肿瘤的复发一直是一件令人万分沮丧的事情。“通过一线治疗的反应,我们能够看到显著的改善,并一度以为癌症已经彻底地被消灭了。然而几个月后,癌症卷土重来,而且病情更为严重。”

“当尼尔向我们解释这一概念时,我们立即将其与临床上曾经发生过的情况联系了起来。”甘尤博士说道,“癌症的复发似乎是由一些难以被检测到的残留细胞所引起的,这些残留的细胞对于传统的癌症治疗手段具有极强的耐受性。它们不仅学会了如何逃脱治疗的效果以存活下来,而且还可以再生。”

目前,甘尤博士正在积极协助研究小组,以推动此项研究的临床试验工作。他所任职的从事繁忙教学活动的医院,与沃特金斯教授所在的蒙纳士医学研究院同在一处。在甘尤博士看来,这里已成为了一个有助于学术思想交流,并可能推动这一项目取得突破性进展的大本营。“这意味着我们能够通过自已的临床观察,为科学家们提出一些观点和意见。”

然而,教授沃特金斯指出,想要取得成功,还有很长的一段路要走。“尽管我们知道了其在动物模型和人类细胞中的工作机理,却并不确定其运用于人体时是否有效。要判定这一点,唯一的途径就是对接受过化疗的患者身上进行试验,然后等待是否会出现复发的情况。”

这意味着需要让经化疗达到了完全缓解效果的患者使用刺猬蛋白抑制剂,以希望其能遏制 “肿瘤干细胞”的生长,从而延缓,甚至防止肿瘤的复发。

大多数的药物试验主要是观察在接受了其他各种形式的治疗后均未取得疗效的患者是否会出现肿瘤的缩小,而这项试验与前者之间存在着很大的差异。

这种不确定性并没有减退甘尤博士进行试验的决心。“在已经拥有如此良好的实验模型的前提下,这项试验相较我们之前所做的其他许多试验而言,其在基本原理及科学方面具有更多的优势。”在甘尤博士看来,无论如何,其更容易与历史数据中的肿瘤复发率进行对比,同时也更容易与未使用刺猬蛋白抑制剂的对照组患者的复发率进行比较。

沃特金斯教授对癌症领域的基础研究给予了大力支持。“尽管我最初接受的是临床医生的培训,但我在美国的研究经验表明,将临床与前沿科学相结合具有非常重要的意义。”他指出,“刺猬蛋白的研究事例广泛结合了从果蝇、小鼠胚胎,到绵羊及人类肿瘤等多项研究中所获得的思路。没有人能在最初预料到会取得这样的成果!”

刺猬蛋白信号通路

·         刺猬蛋白信号通路旨在告诉胚胎中的各个细胞如何以及何时发育。

·         在其功能中,其中有一项是向身体左右两侧分别发出发育指令。胚胎中的信号通路受到抑制可能导致独眼畸形的出现,即形成一个独立位于中心的眼。

·         此外,在大脑的发育过程中,这一信号通路还控制着大脑中一种神经元子集的生长。如果信号通路的闭合时机不对,则会引发一种罕见的儿童脑肿瘤——髓母细胞瘤。

·         由蒙纳士大学尼尔·沃特金斯教授领导的研究发现,在小细胞肺癌中,少数未被化疗杀死的癌细胞依赖刺猬蛋白信号转导而导致了肿瘤的再生。

 “刺猬蛋白的研究事例广泛结合了从果蝇、小鼠胚胎,到绵羊及人类肿瘤等多项研究中所获得的思路。没有人能在最初预料到会取得这样的成果!”——尼尔·沃特金斯教授·

2012年 10 月

蒙纳士社交媒体

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